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辉瑞肺癌药物,治疗非小细胞肺癌ALK扩增的所有靶向药物

点击: 185 次  来源:http://www.010zws.com 时间:2020-03-07

据 Pharmatimes 于 2018 年 11 月 5 日报道,辉瑞公司新推出的肺癌治疗方案 Lorbrena 已经获得美国批准用于治疗特定基因突变和转移性疾病的患者。

FirstwordPharma 于 11 月 2 日报道,辉瑞今天宣布美国 FDA 加速批准 lorlatinib 用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者治疗,适用于克唑替尼治疗后疾病出现恶化及至少使用其它一种 ALK 抑制剂治疗转移性疾病的患者,或以艾乐替尼或克唑替尼作为首次 ALK 抑制剂疗法用于转移性疾病后疾病出现恶化的患者,lorlatinib 是一种第三代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂。这次的批准是基于肿瘤缓解率及持续缓解时间的数据。持续批准该适应症可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。这是辉瑞两个月内第三次获 FDA 批准抗癌药物,包括两款肺癌药物。

11月7日,FDA批准艾乐替尼 (alectinib,商品名Alecensa) 用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

Lorbrena(化学名为 lorlatibin)属于第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂。该药物被批准用于治疗使用克唑替尼和至少一种其他 ALK 抑制剂治疗但疾病恶化的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者,或作为第一个 ALK 抑制剂治疗使用 alectinib 或 ceritinib 后疾病恶化的转移性肺癌。

辉瑞肿瘤业务全球总裁 Schmeltz 称:「多年来,辉瑞公司改变了 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的研究、管理和治疗方式。基于我们对肿瘤复杂性和治疗耐药性的广泛了解,我们的科学家发现 lorlatinib,并专门开发其抑制对其他 ALK 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的肿瘤突变。我们相信 lorlatinib 将使既往治疗后出现恶化的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者受益,我们将继续履行我们的承诺,以解决癌症患者未满足的需求。」

截至目前,FDA批准的用于ALK突变阳性NSCLC治疗的药物共有四种(克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigtinib)。根据一些临床统计,在我国与ALK突变相关的患者大约占患者总数的5.3%左右,但是在40岁以下的患者群众,比例有可能高达20%。

该公司强调,基于现有临床试验中有关肿瘤缓解率和反应持续时间的数据,该药物在加速评审状态下被批准,因此后续完全批准需要取决于确认试验中的临床获益结果。

自辉瑞 2011 年推出首个酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼用于治疗 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌以来,这类药物的可及性创造了一个机会,为病人提供了除化疗之外的另一种治疗方案。然而,肺癌仍然是世界上癌症相关死亡的主要原因。

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根据辉瑞公司的说法,虽然许多 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者对最初的 TKI 治疗有反应,但通常还是会出现肿瘤恶化,对于已经接受第二代 ALK TKI 治疗后疾病仍然恶化的患者,其他治疗选择非常有限。

虽然许多 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者对最初的 TKI 治疗有响应,但他们的肿瘤往往会出现恶化。此外,对以第二代 ALK TKIs,如艾乐替尼、brigatinib 及克唑替尼治疗后疾病恶化的患者来说,其治疗方案是有限的。Lorlatinib 的获批对于以第二代 ALK TKI 治疗后疾病恶化的患者来说,它代表了一种新的治疗方案,为患者提供了一种继续口服治疗的机会。

克唑替尼(Crizotinib,赛可瑞)

一项测试 Lorbrena 的非随机,剂量范围和活性评价的 1 期/2 期临床研究显示总体缓解率为 48%。其中,百分之九十九的患者有脑转移史,颅内缓解率为 60%。

麻省总医院胸癌中心主任、哈佛医学院教授、哲学博士、医学博士 Shaw 表示:「由于早期 ALK 生物标志物驱动的疗法,过去十年见证了转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌治疗的巨大改善。然而,几乎所有患者仍因耐药性而出现疾病复发,大部分患者出现新的或恶化的脑转移。在一项有脑转移和无脑转移患者参与的临床研究中,Lorlatinib 证明对使用其它 ALK 生物标志物驱动疗法失败的转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌患者有临床活性。」

ALK突变在非小细胞肺癌中发生的概率,仅5%左右,是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高。

「临床研究证明了 Lorbrena 用于治疗转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌患者有临床活性,这些患者中部分人有,部分人没有脑转移,他们使用其他 ALK 生物标志物治疗后没有得到缓解,」哈佛医学院,麻省总医院胸癌中心主任 Shaw 表示。

此次批准基于一项非随机、剂量范围确定与活性估计、多队列、多中心 1/2 期研究 B7461001 的数据,该研究对 Lorlatinib 治疗既往以一种或多种 ALK TKIs 治疗过的 ALK 阳转移性 NSCLC 患者进行了评价。基于之前的治疗,各个亚组总共招募了 215 名 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者。这些患者中,总缓解率为 48%,重要的是 57% 的患者之前使用一种以上 ALK TKI 进行过治疗。试验中,69% 的患者有脑转移史,颅内缓解率达到 60%。

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌,客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。

辉瑞全球产品发展部门肿瘤业务首席发展官、医学博士 Rothenberg 表示:「自 2011 年首次获批以生物标志物驱动的 ALK 阳性非小细胞肺癌治疗药物以来,辉瑞的科学家和临床医生一直致力于研究和开发能够进一步促进这些患者治疗的药物。Lorlatinib 的获批对患者来说是一个重要的里程碑,该药物在一项广泛的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者参与的研究中表现出了显著的活性。受试者包括那些接受过大剂量预处理及以第一代和第二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗后治疗方案有限的患者。」

不过,大多数ALK突变的患者在使用克唑替尼一年后会产生耐药,发生肿瘤脑转移的患者也非常多见,而克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用。

色瑞替尼(Ceritibib)

色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK突变患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。

2015年,新加坡批准了抗癌药色瑞替尼,用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性转移性NSCLC患者的治疗。

实际使用中色瑞替尼对脑转患者的效果并不理想。

艾乐替尼(Alectinib,也有翻译阿雷替尼)

艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向ALK和RET。Alecensa能够抑制多种突变ALK,其中有些突变导致肿瘤细胞对已有的标准疗法克唑替尼产生抗性。

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11月7日,美国FDA批准艾乐替尼用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的一线治疗。

基于一项代号为ALEX的III期临床试验的研究数据。在这项研究中,相比一线标准用药克唑替尼,艾乐替尼可使ALK突变阳性的NSCLC患者疾病进展和死亡风险降低47%,而且可以显著延长患者无进展生存期(25.7 vs 10.4个月)。此外,艾乐替尼相比克唑替尼,还可使肿瘤转移至脑部或在脑部/中枢神经系统继续生长的风险降低84%。也就是说,相比克唑替尼,艾乐替尼无论从无进展生存期还是抑制脑转移方面,都显示出了明显的优势。这对于ALK突变阳性的NSCLC患者是至关重要的。

Brigatinib(国内部分患者称为AP26113)

Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

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2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

2017年4月被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的二代药物。

劳拉替尼(有患者称为3992)

劳拉替尼可以覆盖更多的靶点如G1202R,成为一代二代耐药后的保底王牌。今年ASCO上展示了一项劳拉替尼治疗一二代ALK抑制剂搞不定的患者群的II期临床试验结果。试验收录了ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者,大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗,采用劳拉替尼100mg qd治疗,分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。

根据既往治疗的线数不同分为EXP1(未做过治疗)、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3(之前用过一类TKI抑制剂和或化疗)、EXP4(之前用过两类TKI抑制剂和或化疗)及EXP5(三类ALK抑制剂和或化疗)。

总体ORR是32.9%,EXP2组为57.1%,EXP3是44.4%,EXP4是25.0%,EXP5是30.8%。3个月的疾病控制率也很高,总体在56.1%。

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脑部总体ORR评估,EXP2组为60%,EXP3是56%,EXP4是43%,EXP5是50%。如果以脑部单一靶病灶为研究对象,疗效率更高。但似乎单用克唑替尼组的优势未完全拉开,有待探讨。

大多数ALK+或ROS+转移性NSCLC患者在接受初始治疗后都会发生进展,并很可能发生脑转移。 劳拉替尼是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂,在临床前肺癌模型中对ALK和ROS1重排突变显示出了较高活性,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障通过能力,特别开发用于对其他ALK耐药的晚期转移性NSCLC患者。

更多与ALK突变引发的非小细胞肺癌诊疗问题,请致电010-59575164联系。