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的罪魁祸首,上海生科院发现肿瘤恶病质的潜在基因治疗方法

点击: 72 次  来源:http://www.010zws.com 时间:2020-03-31

核心提示:近日来自奥地利格拉茨医科大学、格拉茨大学及格拉茨工业大学的研究人员在小鼠中发现两种脂肪分解酶在癌症相关性恶病质中起关键性作用,靶向抑制其中的任何一种脂肪分解酶均能显着逆转晚期癌症伴随的破坏性脂肪及肌肉组织丧失,延长癌症动物的生存期。这一研究成果在线发表在着名国际刊物《科学》杂志上。生技网资讯: 近日来自奥地利格拉茨医科大学、格拉茨大学及格拉茨工业大学的研究人员在小鼠中发现两种脂肪分解酶在癌症相关性恶病质中起关键性作用,靶向抑制其中的任何一种脂肪分解酶均能显着逆转晚期癌症伴随的破坏性脂肪及肌肉组织丧失,延长癌症动物的生存期。这一研究成果在线发表在着名国际刊物《科学》杂志上。 恶病质又称消耗综合症,是一种严重的机体代谢紊乱,涉及很多疾病(例如癌症,心衰,肾衰,感染,烧伤等),主要表现为肌肉、脂肪的丧失并伴有体重减轻、疲劳和虚弱。在癌症方面,恶病质的重要性尤为突出。据临床医学报告, 高达80%癌症病人在疾病晚期患恶病质,据估测高达30%的癌症患者死于恶病质。先前的研究大多聚焦于对肌肉丧失机制的了解;人们对脂肪的丧失机制则所知甚少。 在这篇文章中,Rudolf Zechner及同事在小鼠中证实两种脂肪分解酶——脂肪甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶在产生癌症相关性恶病质中起着关键的作用。ATGL和HSL是分解脂肪细胞中储存的脂质的重要的限速酶,在脂解过程中发挥重要作用。研究人员将实验小鼠分为三组:一组为野生型C57BL/6小鼠,另外两组分别为利用遗传修饰获得的ATGL基因敲除小鼠和Hsl基因敲除小鼠。随后研究人员将培养的癌细胞注入到这三组小鼠体内,他们发现在野生型小鼠中随着肿瘤的生长,小鼠的脂肪组织及肌肉组织显着丧失。而另外两组小鼠尤其是那些缺乏ATGL基因的生长着肿瘤的小鼠受到保护而没有罹患癌症相关性恶病质;它们保留了正常的脂肪质量而且几乎没有丧失肌肉。这些结果表明开发出靶向性抑制这些脂肪分解酶的抑制剂有可能成为恶病质的一种新治疗方法。 近年来解析癌症恶病质有关的信号途径,开发出有效防治恶病质,提高肿瘤患者生存期的治疗策略成为了癌症研究领域的一个热点。 来自Amgen公司的华裔科学家韩汇泉博士发现了一种可以阻断“恶病质”发展的蛋白。他设计了一种可溶性受体蛋白sActRII(可阻断恶病质信号通路,影响myostatin和activin A)。将这种可溶性分子sActRII分别注入正常的小鼠肌肉和癌症模型小鼠肌肉内,结果发现sActRII在一周或两周时间可促进正常小鼠肌肉聚集;对结肠癌模型小鼠而言,尽管癌细胞在继续增殖,但是肌肉质量却已经恢复正常,尤其令人惊奇的是,癌症对照组(没有接受注射的小鼠)在40天内相继全部死亡,而接受sActRII注射的小鼠仍有一半以上存活。这一成果发表在着名的《Cell》杂志上。 这些研究成果为科学家们揭示恶病质信号通路,并据此开发出高效安全的恶病质治疗策略,提高改善晚期癌症患者的生存及生活质量带了新希望。关键字:Science,恶病质,肿瘤

12月5日,国际学术期刊《分子治疗》(Molecular Therapy)发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所丁秋蓉研究组的最新研究成果Prevention of Muscle Wasting by CRISPR/Cas9- mediated Disruption of Myostatin In Vivo。该研究针对肿瘤病人中存在的严重肌肉萎缩病症,提出通过CRISPR在体特异靶向敲除肌肉组织中的肌生成抑制素(myostatin)达到延缓肌肉萎缩的治疗目的。

恶病质可见于多种疾病,其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见。肿瘤恶病质是许多癌症患者(尤其是在疾病晚期阶段)所显示的一种消耗型综合征,表现为尽管有足够的营养摄入,但是仍发生骨骼肌的大量损失(同时伴随有或不伴随脂肪的减少),导致生活质量和生存率的严重下降。

在此项研究中,研究生韦余达等在研究员丁秋蓉的指导下运用SaCRISPR/Cas9针对在恶病质中被激活进而诱导肌肉蛋白降解的myostatin信号通路,通过在体靶向敲除肌肉中的myostatin达到了部分缓解恶病质的效果。选择myostatin作为靶点的主要原因为:1)myostatin信号通路为肌肉生长发育的负调控因素。已发现天然携带myostatin功能缺失突变的自然人,除肌肉系统强壮外,临床上没有发现其他严重不良影响,靶向安全性有所保证;2)前期的系列小鼠和临床试验证明myostatin信号通路在恶病质中起关键作用,而针对myostatin的单抗目前正处在临床试验期(针对胰腺癌病人的恶病质治疗);3)myostatin主要由肌肉细胞分泌,主要作用方式是自分泌/旁分泌方式,因此局部肌肉微环境中的myostatin浓度降低便能在恶病质发生情形下保留部分肌肉功能。

基于此,韦余达等利用肌肉特异启动子启动SaCas9 (staphylococcus aureus cas9)的表达,包装入腺相关病毒载体后,通过定点注射小鼠腓肠肌组织靶向小鼠Mstn基因 (编码myostatin蛋白),在肿瘤诱导的恶病质小鼠模型中观察到骨骼肌功能的显著恢复(相比未靶向组小鼠,平均骨骼肌重量提高9%,平均抓力提高25%,并且在注射点处切片染色发现肌纤维萎缩得到明显缓解)。研究作为一个验证性实验,提示利用基因编辑特异靶向敲除肌肉组织中的myostatin可以作为防治恶病质的一个潜在基因疗法,而进一步提高体内靶向效率、全面评估靶向安全性将有助于其真正的临床转化。

该研究获得了营养所、中山医院、华东师范大学等支持以及中科院百人计划、国家青年千人计划和上海浦江人才计划的相关资助。

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基因编辑特异靶向肌肉组织MSTN治疗恶病质