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上海交大张雁云教授J,研究发现Graves病免疫失衡机制

点击: 195 次  来源:http://www.010zws.com 时间:2020-04-23

核心提示:来自上海交通大学医学院免疫学研究所,中科院上海生科院健康科学研究所,瑞金医院内分泌研究所的研究人员发现了一种自身免疫性疾病的重要调控机制,不仅揭示了这种疾病免疫失衡机制和关键调控靶点,也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这一研究成果公布在《The Journal of Immunology》杂志上。

研究发现Graves病免疫失衡机制 2011年3月15日,《免疫学期刊》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院干细胞生物学重点实验室张雁云研究组的研究成果Impairment of Regulatory Capacity of CD4+CD25+ Regulatory T Cells Mediated by Dendritic Cell Polarization and Hyperthyroidism in Patients with GravesDisease。Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿,GD)是一种自身免疫性疾病。1835年,Graves首次报告了该病。GD临床主要表现为:弥漫性甲状腺肿伴甲亢症状、浸润性突眼、胫前粘液性水肿。大量研究发现GD的发病原因主要是在多基因遗传基础上,未确定的外因(如精神刺激)等应激因素而诱发自体免疫反应所致。目前认为是由于甲状腺细胞表面受体作为抗原,所产生的抗体与TSH受体结合,使甲状腺细胞持续激发,产生高水平的甲状腺素所致。但是Graves病导致人体免疫失衡的分子机制尚不清楚,临床治疗缺少有效的免疫干预手段。张雁云教授研究组博士研究生毛朝明与上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌研究所王曙、宁光教授等共同合作,发现Graves病患者体内重要免疫调节细胞(Treg细胞)数量明显下降,而其树突状细胞(DC)发生极化偏移,DC亚型浆细胞样DC(pDC)比例明显升高。更重要的是,研究发现这种pDC极化偏移引起分泌IFN-alpha增加,导致Treg细胞发生凋亡,提示pDC诱导的Treg细胞凋亡是导致Graves病免疫失衡的重要机制之一。进一步的研究发现,寡核苷酸UDP通过P2Y6受体途径能够抑制pDC的功能,可恢复Treg细胞的免疫抑制活性。此项研究不仅揭示了Graves病免疫失衡机制和关键调控靶点,也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。该研究得到了国家重点基础研究发展规划项目973重大科学计划、中科院知识创新工程重大项目、重大新药创制专项、国家自然科学基金、上海市科委重点项目和上海市教委重点学科基金等的支持。更多阅读《免疫学期刊》发表论文摘要

10月1日,国际学术期刊Scientific Reports在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所分子免疫课题组的研究论文:MiR-125a-5p Decreases the Sensitivity of Treg cells Toward IL-6-Mediated Conversion by Inhibiting IL-6R and STAT3 Expression(《微小RNA Mir-125a-5p通过抑制靶基因白细胞介素-6的受体和信号转换与激活转录因子3,减弱调节性T细胞对于IL-6刺激的敏感性》)。该项研究发现了调节性T细胞功能稳定性调节的新机制,为免疫相关疾病的治疗提供了新的药物靶点及临床干预手段。

生技网资讯: 来自上海交通大学医学院免疫学研究所,中科院上海生科院健康科学研究所,瑞金医院内分泌研究所的研究人员发现了一种自身免疫性疾病的重要调控机制,不仅揭示了这种疾病免疫失衡机制和关键调控靶点,也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这一研究成果公布在《The Journal of Immunology》杂志上。

Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的CD4阳性T细胞,对于维持人体免疫稳态有决定性作用。FOXP3是Treg细胞最重要的转录因子,控制Treg细胞的发育和功能。近年来,Treg细胞在各种生理条件下的稳定性研究显示:在炎症条件下,某些白介素如IL-6,IL-1会诱导部分Treg细胞失去FOXP3蛋白,从而导致Treg细胞丧失免疫抑制功能。然而,目前仍然不清楚Treg细胞在应答于刺激信号时如何调控异质性。

领导这一研究的是张雁云教授,其早年毕业于苏州医学院,曾在日本东京大学医学部进修学习,这项研究由张雁云研究员课题组,博士研究生毛朝明,与上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌研究所王曙、宁光教授等共同合作。

上海巴斯德所分子免疫学课题组研究助理李丹等在研究员李斌的指导下,与瑞金医院时国朝课题组合作,发现MiR-125a-5p在Treg细胞激活时受到GATA3的诱导后上调表达,并通过抑制靶基因IL-6和STAT3调节Treg细胞的稳定性。当IL-6刺激Treg时,miR-125a-5p的表达量越高,Treg越稳定;反之Treg越容易丢失FOXP3蛋白和其免疫抑制功能。这一调节通路可能在哮喘的发病机制中起到重要作用。此项研究发现了影响Treg细胞稳定性的新调控机制,为临床上基于Treg细胞的免疫治疗提供了新思路。

Graves病是一种自身免疫性疾病。1835年,Graves首次报告了该病。GD临床主要表现为:弥漫性甲状腺肿伴甲亢症状、浸润性突眼、胫前粘液性水肿。研究发现GD的发病原因主要是在多基因遗传基础上,未确定的外因等应激因素而诱发自体免疫反应所致。目前认为GD是由于甲状腺细胞表面受体作为抗原,所产生的抗体与TSH受体结合,使甲状腺细胞持续激发,产生高水平的甲状腺素所致。但是Graves病导致人体免疫失衡的分子机制尚不清楚,临床治疗缺少有效的免疫干预手段。

此项研究得到了科技部“973”项目、国家自然科学基金委员会青年项目、面上项目和重点项目,以及中科院百人计划等经费支持。

在这篇文章中,研究人员发现Graves病患者体内重要免疫调节细胞数量明显下降,而其树突状细胞发生极化偏移,DC亚型浆细胞样DC比例明显升高。更重要的是,研究发现这种pDC极化偏移引起分泌IFN-alpha增加,导致Treg细胞发生凋亡,提示pDC诱导的Treg细胞凋亡是导致Graves病免疫失衡的重要机制之一。进一步的研究发现,寡核苷酸UDP通过P2Y6受体途径能够抑制pDC的功能,可恢复Treg细胞的免疫抑制活性。

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此项研究不仅揭示了Graves病免疫失衡机制和关键调控靶点,也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这项研究得到了国家重点基础研究发展规划项目973重大科学计划、中科院知识创新工程重大项目、重大新药创制专项、国家自然科学基金、上海市科委重点项目和上海市教委重点学科基金等的支持。

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关键字:张雁云 J Immun 病理机制

图A. IL-6信号刺激时,不同miR-125-5p表达水平下,Treg细胞免疫抑制功能的比较;图B. miR-125-5p调节Treg免疫抑制活性的分子机制模式图。