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表观遗传学研究获进展,上海巴斯德所等揭示长链非编码RNA调控HIV复制新机制

点击: 54 次  来源:http://www.010zws.com 时间:2020-01-25

核心提示: 细胞需要持续不断的核糖体合成来保证蛋白质的合成。核糖体RNA是由RNA聚合酶I来转录的,核糖体基因的转录水平主要由表观遗传机制来控制。这一机制能够高效快速地应答细胞分化、癌化、衰老等信号,来调整核糖体基因的表观遗传修饰状态,从而调控核糖体基因的表达和蛋白质合成水平,最终帮助完成细胞的各种生命活动

2月21日,国际学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华课题组的研究论文“Long noncoding RNA MALAT1 releases epigenetic silencing of HIV-1 replication by displacing the polycomb repressive complex 2 from binding to the LTR promoter”。该研究揭示长链非编码RNAMALAT1诱使抑制性PRC2(polycomb repressive complex 2)复合物从HIV启动子LTR解离从而促进HIV转录和复制。

编辑推荐:

HIV高度依赖宿主因子完成复制周期,鉴定调节HIV复制的关键宿主因子可为抗病毒策略设计提供宿主新靶点。王建华研究组利用组学技术筛选了多种能够调控HIV复制的宿主蛋白,如宿主蛋白SUN2通过维持HIV-LTR启动子区域异染色质结构抑制HIV转录和复制(2018,mBio);SAFB1通过抑制RNA聚合酶II的磷酸化并抑制其与HIV LTR的结合,抑制HIV的转录,维持HIV潜伏(2018,J.Bio.Chem);而宿主蛋白Naf1则是通过抑制NF-kB 信号通路抑制HIV复制(2016,J Virol)。

细胞需要持续不断的核糖体合成来保证蛋白质的合成。核糖体RNA是由RNA聚合酶I来转录的,核糖体基因的转录水平主要由表观遗传机制来控制。这一机制能够高效快速地应答细胞分化、癌化、衰老等信号,来调整核糖体基因的表观遗传修饰状态,从而调控核糖体基因的表达和蛋白质合成水平,最终帮助完成细胞的各种生命活动

近年来,长链非编码RNA在表观遗传调控、免疫调节和细胞分化调控等方面的重要作用引起广泛关注。在调节HIV感染方面,通过靶向不同的细胞蛋白机器或信号通路,LncRNA可抑制或促进HIV复制。

Promega经典产品抱团促销啦,详情咨询>> >> 细胞需要持续不断的核糖体合成来保证蛋白质的合成。核糖体RNA是由RNA聚合酶I来转录的,核糖体基因的转录水平主要由表观遗传机制来控制。这一机制能够高效快速地应答细胞分化、癌化、衰老等信号,来调整核糖体基因的表观遗传修饰状态,从而调控核糖体基因的表达和蛋白质合成水平,最终帮助完成细胞的各种生命活动。生命科学学院陶伟课题组的研究发现,在核糖体基因启动子区,除转录活跃和转录抑制两种状态的启动子外,还存在另外一类介于转录活跃和转录抑制中间状态的启动子,其核小体处于转录关闭的位置,但却是去甲基化的。同时,伴随着活跃和抑制性的组蛋白修饰,这类启动子上装配有转录起始复合体的前体,可被其它染色质改构复合体进一步调控到活跃转录的表观遗传修饰状态,最终导致转录起始复合体的组装完成和转录起始。细胞分化过程中核糖体基因的转录抑制,是由于这类启动子不能够被转换成转录活跃的启动子,导致核糖体基因的转录抑制。这些研究表明核糖体基因启动子区域动态的表观遗传修饰调控,可调控转录起始复合体的组装和解聚循环。在应答细胞分化等细胞生命活动时,该动态过程被阻断在中间阶段,使得核糖体基因快速关闭。这种兼具活跃和抑制性的表观遗传修饰,也能够使核糖体基因在细胞活动需要时被快速激活。该项研究结果已于2012年5月8日在美国科学院院刊在线发表。这项研究是我院陶伟课题组和德国国家癌症研究所Ingrid Grummt教授合作完成的,陶伟实验室的博士生谢文兵、凌特和德国国家癌症研究所的周永刚博士是共同第一作者.

LncRNA MALAT1在肿瘤细胞中高表达,常被认为是肿瘤转移的标记物。MALAT1主要定位于细胞核核斑(Nuclear speckles)区,可参与基因转录和pre-mRNAs的选择性剪接等细胞生理过程。王建华课题组联合武汉大学教授侯炜利用RNA-seq技术筛选出MALAT1在HIV感染细胞中高表达;高表达的MALAT1可促进HIV复制,CRISPR/Cas9敲除MALAT1可显著抑制HIV-LTR驱动的转录;机制上,MALAT1与PRC2抑制复合体中的组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2(enhancer of zeste homolog 2)结合,使其从HIV-LTR上解离,减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰,使HIV-LTR维持在活跃状态,促进HIV转录;此外,与北京协和医院教授李太生合作,发现抗逆转录病毒药物治疗可显著降低HIV感染者外周血PBMC中MALAT1的表达,验证MALAT1表达与HIV复制的正相关性。该研究揭示LncRNA MALAT1调控HIV复制的重要作用和分子机制,为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

曲迪和孙玮玮为论文并列第一作者,王建华、侯炜和李太生为并列通讯作者。上海巴斯德所研究员金侠为该研究提出了建议;该研究得到国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。

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图示:MALAT1调节HIV复制的分子机制。MALAT1诱使抑制性的PRC2复合物从HIV启动子LTR解离,通过减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰,促进HIV转录和复制。