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非小细胞肺癌化疗的常见认识误区,非小细胞肺癌EGFR靶向药龙争虎斗

点击: 172 次  来源:http://www.010zws.com 时间:2020-03-08

1、 化疗会缩短病人的生命时间?

这是目前英文文献中所报道的晚期肺癌长期生存的一个案例。

在顺铂临床应用之前,用CTX、ADM、MMC等化疗药治疗晚期非小细胞肺癌,有效率小于10%,毒副反应大,做化疗确实不能给病人使病人生命时间延长。顺铂问世以后,对于晚期非小细胞肺癌,已有多项研究肯定全身化疗的作用,与最佳支持治疗相比,全身化疗可以改善晚期非小细胞肺癌的症状,提高疗效,延长生存期。Stewart等通过对52个比较最佳支持治疗与化疗的随机对比研究的Meta分析,发现与最佳的支持治疗相比,含铂类的联合化疗降低了27%的死亡危险性,使1年生存率提高了10%,在亚组分析中发现这种延长只是在以顺铂为基础的联合方案中才得以体现。之后吉西他滨、长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇的问世,有大量的临床研究证实化疗对肺癌患者有延长生存时间的作用,尤其是培美曲塞的临床应用,使晚期肺腺癌癌的有效率进一步提高,在JMDB研究中,一共入组1725例晚期非小细胞肺癌患者,肺腺癌获得了12.6月的总生存期,现在已经能够明确的回答:对于晚期非小细胞肺癌,化疗与最佳支持治疗相比,化疗优于最佳支持治疗,化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期,改善症状,提高生活质量。

一提到靶向药治疗,肯定先想到肺癌,因为目前非小细胞肺癌获批的靶向药最多。肺腺癌有比较高频的驱动基因突变,如EGFR在亚裔肺腺癌占比约50%以上。

从确诊到现在,患者没有手术、也没有放疗,仅仅用化疗和靶向治疗,就获得了超过了11年的生存期,基本上获得了临床治愈,达到了带瘤生存的最高境界。

2、 晚期肺癌患者确诊后化疗都比不化疗好?

国内已经上市了多种EGFR靶向药,且已经进入医保,对于肺癌患者来说这是很大的幸运。但是,请注意,用药前患者一定要做基因检测,确保有EGFR基因突变。

今天癌度给大家解读一下这篇最新发布的文献,一起看看这位患者的治疗经过:

临床试验的数据虽然证实肺癌患者进行化疗能够延长生命时间,但是并不是所有的人都能够从化疗中获益,如年老体弱,一般状况较差,贫血的患者都不适宜进行化疗,对于这一部分病人只能进行中医中药治疗、营养支持治疗等,或者根据病理诊断,基因状态选择靶向治疗。只有一般状况好的晚期非小细胞肺癌患者才能从含铂方案的化疗中获益,简单的说,要能够正常吃饭、睡觉、活动,大小便通畅,才能进行含铂两药联合化疗。

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2007年8月,一名71岁的男子因为干咳而来到医院,经过胸部计算机断层扫描显示左下叶肿瘤,伴有胸腔积液,胸腔穿刺的细胞学试验证实为肺腺癌。

3、 肺癌手术后都需要进行化疗?

美国获批的EGFR靶向药有:

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非小细胞肺癌是以外科治疗为主的疾病,能够手术的患者要尽量争取手术,只有手术切除,理论上才有治愈的可能。但是临床上有不少的肺癌患者单纯手术后不久出现复发或转移,单靠手术治疗不能获取患者的长期生存。2004年ASCO年会上发表的GALGB9633和JBR10研究为非小细胞肺癌术后辅助化疗提供了理论依据,术后辅助化疗降低了肺癌患者4年死亡率,含第三代化疗药的辅助化疗使肺癌患者的生存率大大提高,从那以后,肺癌患者手术以后,医生会给予术后辅助化疗的建议,以减少或延缓复发转移的时间,延长患者的总生存期。但是,并不是所有的非小细胞肺癌患者术后都能从辅助化疗获益,对于IA期、支气管肺泡癌、全肺切除、一般状况不好、有手术合并症术后恢复缓慢以及不适于使用含铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗。这部分病人术后不建议化疗,给予定期医学复查,免疫治疗及中医中药治疗。

一代:易瑞沙、特罗凯

患者首先进行了四个周期的化疗,使用的化疗方案是卡铂联合多西紫杉醇,化疗大大地减少了肿瘤病灶的大小,胸腔积液减少。然而在8个月之后肿瘤耐药,肿瘤病灶再次变大。

4、TKI靶向治疗比化疗效果好?

二代:阿法替尼、达克替尼

患者再次使用了之前的化疗方案,化疗药物还是之前的卡铂联合多西紫杉醇。

TKI靶向治疗是21世纪肿瘤内科领域闪烁的新星,创立了晚期非小细胞肺癌治疗史上新的里程碑,大大改善了部分晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果,改善了患者的生活质量,延长了生存时间,为濒临死亡的肿瘤患者开启了一扇新的生命之窗。但是,并不是所有非小细胞肺癌患者都适宜TKI靶向治疗。靶向治疗顾名思义是瞄准靶子进行治疗,有靶有效,无靶无效,易瑞沙、特罗凯主要是作用于肿瘤组织EGFR突变阳性的患者。临床试验证实,在全世界非选择人群中,易瑞沙、特罗凯的治疗效果不及化疗;在优势人群中易瑞沙、特罗凯的治疗效果稍优于化疗,何为优势人群?既——亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者;进一步研究发现在优势人群中,EGFR突变的阳性率高于非优势人群,能够用病理组织做检查,EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者才能真正从易瑞沙、特罗凯治疗中获益,男性、吸烟或鳞癌患者只要是EGFR基因突变,也能使用易瑞沙、特罗凯治疗。

三代:泰瑞莎

没想到的是,化疗药物依旧有效。此后的每一次病情进展,患者都给予4到6个疗程的化疗。

5、 TKI靶向治疗有效的患者就不需要进行化疗?

中国上市的有:易瑞沙、特罗凯、泰瑞莎和国产凯美纳

通过重复使用之前的化疗方案,这个患者竟然就控制病情长达了6年时间,一共打了38个周期的化疗。

晚期非小细胞肺癌理论上是不可治愈的肿瘤,肿瘤细胞在人体内是持续存在,只是在药物的作用下,生长受到一定的抑制,一段时间以后又会死灰复燃,肿瘤又肆意生长,临床上称之产生了耐药性,临床研究已经发现在易瑞沙、特罗凯治疗耐药后的病人肿瘤组织中找到了耐药基因T790M突变,这个时候,停止易瑞沙、特罗凯的治疗,改换含铂两药联合化疗方案进行化疗,几个周期化疗以后,T790M基因消失,继用易瑞沙、特罗凯治疗仍然有效。我们中国专家设计的OPTIMAL临床试验的结果证实,对于EGFR突变阳性的患者,最好的治疗效果获得者是TKI靶向治疗与化疗序贯进行,不论是先用化疗还是先用TKI靶向治疗,一旦出现疾病进展,换用另一种治疗方案,都能使患者的总生存时间延长。因此对于有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,我们手中有两种武器,一种是化疗药,一种是TKI靶向治疗药,每一种武器都有相应的杀伤效果,也就具有一定的毒副反应。如何使用好这两种武器,将治疗作用最大化、毒副反应最小化,把每一种武器的治疗作用发挥到极致,让病人的治疗效果出现1+1大于2的效果,这就是我们肿瘤内科医生的本事。

对于肺癌患者和家属来说,检测出来基因突变,有靶向药物可以吃了,但是却也时时刻刻面临着抉择。首先用哪一种靶向药物?什么时机进行相应的基因检测? 耐药后的治疗措施是什么?

这里提醒大家注意,这个患者的6年时间竟然是从重复化疗争取来的,也就是说化疗有效,但几个月后肿瘤病灶变大了,这并不能说之前的化疗方案完全不能继续用。其实可以再次尝试,如果无效再去更改化疗方案。

问题,还有许多问题,可能今天的问题解决了,还有明天的问题,后天的问题。医学就是在发现问题又解决问题的过程中不断进步。

依照目前的医学指南,非小细胞肺腺癌患者在进行靶向治疗前,必须进行驱动基因检测,只有驱动基因阳性突变的患者,才推荐使用针对性的靶向药物治疗。

实际过程中,很多患者是在这里快速换药,因此导致了生存获益的缩短。

臧爱华 主任医师湖北省肿瘤医院 肿瘤内科

EGFR基因突变是肺腺癌比较高频的基因突变,其中19号外显子缺失突变、21号外显子L858R突变是常见基因突变,有第一代靶向药物、第二代靶向药物和第三代靶向药物可选。

化疗了6年之后,患者病情进展,由于大量的胸腔积液,不能观察到肿瘤病灶的大小变化,因此研究者使用CEA的数值变化来作为评估治疗效果的依据。

首治药物选择一般规律

2013年10月,CEA从4.6ng/ml增加到33.3ng/ml。尽管并不清楚患者的EGFR突变状态,研究者给患者使用了特罗凯,也就是所谓的盲试,毕竟按照基因突变的概率大概有50%的可能性。

EGFR基因19突变:首选易瑞沙,有脑转情况选特罗凯

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EGFR基因21突变:特罗凯、凯美纳

首先使用的是第一代靶向药物厄洛替尼,也就是特罗凯,服药后CEA数值开始下降。

EGFR基因20 T790M突变:泰瑞莎

但是患者开始使用特罗凯8周的时候,因为3级痤疮样皮疹,患者停过6周的药物,以降低药物副作用。

原因:

由于严重的皮疹,患者不得不使用4周的特罗凯就停药4-6周,中间尝试降低特罗凯的剂量,但是没有效果。

凯美纳和特罗凯对21基因突变的敏感度,强于19基因突变;

也就是说,在整个治疗过程中,特罗凯是不连续吃的,吃4周,停4-6周。结合着CEA看升高的太厉害了就赶紧用药。

易瑞沙敏感度对19基因突变的敏感度,强于21基因突变。

这样用药,竟然又吃了3年多的时间。

易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到;

间断用药,让靶向药物耐药的时间获得了延长。

凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的病友中找到。

在现实中,很多患者在稍微感觉不适,就开始加量,恨不得将所有能找到的药物都吃下去,但是其实越是用更多的药物,更高的剂量,越是容易将耐药的基因突变逼迫出来,影响后续的治疗。

“大哥”和“三弟”PK一线地位

使用了3年特罗凯后,患者病情再次进展,出现了胸腔积液,CEA从3.1ng/ml升高到30.4ng/ml。

目前泰瑞莎尚未获批用于肺癌一线治疗,所以很多患者还是先使用第一代易瑞沙或特罗凯,或第二代靶向药物阿法替尼,后面进行基因检查出T790M之后使用第三代靶向药物泰瑞沙。

通过基因检测证实了EGFR基因19外显子缺失突变和T790M耐药突变,因此患者改用第三代靶向药物奥希替尼,显示有效果,CEA持续下降,数值降低到12.1ng/ml,目前有效时间已经超过了11年。

正常的思路是:一线选易瑞沙、特罗凯,耐药后还有备用药易瑞沙。但是,真实世界真的是这样的吗?

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请看下面几个研究数据:

这个患者从确诊到现在,已经存活了11年的时间。

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文献的研究者认为:可以通过不断地将之前的化疗方案、靶向药物再次启用,以达到控制肿瘤,实现患者比较长的生存时间的目的。

我们不难得出结论:易瑞沙一线耐药后再用泰瑞莎的总体无进展生存时间为19.6个月,而一线直接使用泰瑞莎的总无进展生存时间为18.9个月,获益几乎相同。

这也就是医学上的Rechallenge,肿瘤细胞没有聪明到一直携带着对药物耐药的基因突变,如果一个药物很长一段时间不用了,那么肿瘤细胞倾向于丢掉那个耐药突变,这个就是进化的道理,所以如果有个治疗方案对一个患者有效,那么不管是化疗方案,还是靶向治疗方案都请记住,您可以通过不断地再次使用那个治疗方案获得较长时间的生存。

表面上看,好似如何选择都可以!但实际上,我们应该考虑到能够进入到二线治疗患者的比例,是不是所有的患者都会继续耐受二线治疗。其实,一线使用第一代或第二代靶向药物的患者,只有70%左右的患者进入了二线治疗,有些病人可能是快速进展,或者是身体原因不愿意进入二线治疗。

研究者回顾分析了生存期超过5年的晚期肺癌患者,发现良好的体能,肺腺癌亚型,以及EGFR靶向药物的治疗史是影响长期生存的主要因素。

一线耐药后,仅25%有机会用泰瑞莎

另外一项分析表明,137例EGFR突变的肺腺癌患者,有20例生存期超过了5年,都是外显子19缺失突变、没有胸外转移、没有脑转移,确诊后的非吸烟状态,预后因素良好。但是即便是都满足这些条件,癌度认为这个生存期超过了11年的晚期肺腺癌患者绝对不仅仅是运气。他在化疗和特罗凯用药策略或者可以给我们一定的参考。

如果再考虑到T790M突变比例约为50%-60%,所以理论上只有35%-42%的患者在二线能够使用到第三代靶向药物。这里再考虑到基因检查的灵敏度问题,很多时候一些患者即便是存在有T790M突变,但实际上未能及时地检测出来,这部分患者也失去了使用第三代靶向药物泰瑞沙的机会。

以上就是案例故事,这是一个目前英文文献报道的生存期最长的晚期肺癌案例,超过了11年。如果奥希替尼可以吃上三年,后面再此使用化疗,或者根据基因检测使用其他药物组合,再争取个5年,等着医学更新的治疗药物和治疗方案出来,这个晚期肺癌患者就可以说是达到了治愈。将癌症控制的像是糖尿病和高血压一样了。

有统计数据表明真正在二线能使用到第三代靶向药物泰瑞莎的患者不到25%。也正是基于这些问题,国外一些临床指南已经推荐将第三代靶向药物泰瑞沙首先使用,以给患者更好的生活质量,更长的生存期。我们国家可能也会很快批准泰瑞沙用于肺癌的一线治疗。

转载自:癌度(版权归原作者所有,如有侵权,请联系我们删除)

但是,还有个问题就是药物的价格问题,易瑞沙(2358元/10粒)、特罗凯(12800元/28粒)的价格肯定要比泰瑞莎(15300元/30粒)低。这些靶向药都是一天口服一粒,一个月需要花多少钱,自己掰掰手指头算一下。所以,对于家庭经济差的患者来说,一线直接用泰瑞莎经济压力还是很难承受的。到底该如何选择,就由患者和家属根据实际情况自己决定了!

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泰瑞莎耐药后怎么办?

如果先选择第一代或第二代靶向药物,耐药之后还有可能选择第三代靶向药物。而如果先选择第三代靶向药物,那耐药后该如何处理?

泰瑞沙用于一线的临床研究已经有了相应的数据,其中比较高频的是C797S,MET扩增,但是没有T790M突变,这一点比较好理解,因为三代药物本身就是抑制T790M的。相比泰瑞沙用于二线治疗后耐药,泰瑞沙用于一线治疗的耐药突变要简单一些。

C797S的耐药突变可以使用第一代靶向药物治疗

MET扩增则可以使用克唑替尼等治疗

HER2扩增可用阿法替尼

其他耐药突变对应靶向治疗药物即可

新思路:EGFR靶向药联合抗血管药物

有研究报道,一代靶向药物联合抗血管生成的靶向药物,延长了半年左右的无进展生存期。但是问题是,EGFR靶向药物和贝伐单抗联合使用不是很方便,因为贝伐单抗是蛋白大分子药物,这个药物需要在医院通过静脉注射的形式。

当然也可以使用小分子抗血管靶向药物如安罗替尼来替代贝伐单抗。这样可以便于患者服用。但总体而言,这种联合用药办法还没有较大的数据验证,未写入临床指南,患者就医时最好还是谨遵医嘱。

靶向药耐药,加大剂量不可取

在患者的潜意识里面,往往认为,药物失效出现耐药迹象后,加大药物剂量可能会抑制病情进展。然而,这一想法是错误的。

如果影像学检查发现了病情进展,比如CT检查发现病灶增大判定为病情进展,这个情况下,是不建议继续使用靶向药物的。即便是加大药物剂量,短时间有可能会有点效果,也不会持续很长时间,还是要尽快明确病情进展的原因,更换有针对性的治疗措施。

靶向药可以往复使用

还有一点很重要,不是说某一种药物耐药之后,这个药物完全不能再次使用了,也不是所有的患者都可以再次有效。在靶向药耐药后,在间隔其他治疗措施,如化疗、抗血管生成的靶向治疗之后还可以再用回靶向药的。

一般而言,建议患者再次使用靶向药的时候重新进行基因检测,明确耐药基因突变情况,再确定治疗方案。

对于靶向药的选择也有很大的讲究,特别是耐药后又该怎么办?患者肯定是希望能够最大程度的延长生存期,保证生活质量。所以,一个经验丰富的肺癌专家给出专业的指导意见尤为重要。

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首先,要完成一个权威准确的基因检测,确保有EGFR基因突变;

然后,找到专业的医学团队,解读基因检测报告;

最后,请临床经验丰富的专家给出治疗指导建议及用药选择。

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Christopher G. Azzoli

职 称:内科教授

就职医院:哈佛大学医学院附属麻省总医院

擅长领域:胸部肿瘤;胸腺瘤;间皮瘤;食道癌;肺癌

详细介绍

Dr. Azzoli 博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院,临床医学博士,曾于约翰霍普金斯医院担任住院医师,纪念斯隆凯特琳癌症研究中心研究员。

美国内科学委员会委员

美国内科学委员会内科肿瘤学会委员

现任美国临床肿瘤协会临床操作指导委员会主席

研究兴趣:各期肺癌新药的开发,特别擅长是结合药物治疗结合手术或放疗以提高肺癌患者的治愈率;以及发展新的组织和血液检测技术以指导临床治疗。

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赵军 主任医师

北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内科

北京迦南门诊部 胸部肿瘤内科

北京肿瘤医院国际诊疗中心 胸部肿瘤内科

擅 长:胸部多种实体肿瘤、肺癌,经支气管针吸活检纵隔淋巴结,气管镜检查、内科胸腔镜检查及治疗

参考:癌度